Cyrillus’ moeder en haar oudere broer Theophilus werden als wezen opgenomen onder de hoede van aartsbisschop Athanasius van Alexandrië, die Theophilus voorbereidde op een leidende functie binnen de kerk. In 385 werd de oom van Cyrillus dan ook aartsbisschop van Alexandrië. Cyrillus werd in ca. 378 geboren. Theophilus zorgde ervoor dat zijn neef een goede scholing kreeg in zowel wereldse als kerkelijke vakken, inclusief de klassiek-Griekse literatuur. In 403 werd Cyrillus door zijn oom meegenomen naar de Synode van de Eik, waar Johannes Chrysostomus werd afgezet. Aanvankelijk bleef Cyrillus bij deze beslissing, maar later citeert hij Chrysostomus als één van ‘de heilige Vaders’.
Bij het overlijden van Theophilus in 412 steunden de seculiere gezaghebbers de kandidatuur van aartsdiaken Timotheüs, maar na drie dagen van onenigheid werd Cyrillus alsnog tot aartsbisschop gewijd (de term ‘patriarch’ was in die tijd nog niet gebruikelijk voor de aartsbisschop van Alexandrië).
De beginjaren van zijn episcopaat worden gekenmerkt door botsingen tussen diverse religieuze groeperingen. Cyrillus is nogal eens afgeschilderd als een potentaat die op macht belust was en niet schuwde gebruik te maken van omkoperij, intimidatie en zelfs moord. Dit is echter een vertekend beeld. Wie zijn geschriften bestudeert, ontmoet daarin een man die toegewijd is aan God en aan de zorg voor zijn kudde. Hij was een machtig man, die soms methoden hanteerde waarbij ernstige vragen gesteld kunnen worden, maar hij gebruikte zijn macht in dienst van die toewijding. In de eerste jaren van zijn episcopaat bezat hij nog onvoldoende gezag om zijn volgelingen in de hand te houden.
Een van zijn eerste daden als bisschop was dat hij de kerken van de Novatianen sloot en hun eigendommen confisqueerde. Paus Celestinus deed in Rome iets dergelijks evenals Nestorius in Constantinopel. Ook de Joden zag Cyrillus als een bedreiging voor zijn kudde, zoals blijkt uit zijn geschriften. Toen de prefect Orestes op aandrang van de Joden ene Hiërax, die zij beschouwden als een spion van de aartsbisschop, liet martelen, gaf Cyrillus de Joden een waarschuwing. Kort daarop lokten de Joden de christenen in een hinderlaag door te roepen dat de kerk van Alexander in de brand stond. Toen de christenen op weg gingen om de vermeende brand te blussen, doodden de Joden degenen die ze te pakken kregen, schrijft de kerkhistoricus Socrates, een tijdgenoot van Cyrillus. De volgende dag leidde de aartsbisschop een menigte christenen naar de synagogen die ze kort en klein sloegen, terwijl een aanzienlijk deel van de Joden gedwongen werd de stad te verlaten.
In het voorjaar van 415 werd Hypatia vermoord, een beroemde filosofe die goede connecties had met de prefect. Volgens Socrates was ten onrechte het gerucht verspreid dat zij er de oorzaak van was dat Orestes zich niet met de aartsbisschop wilde verzoenen. Een menigte van heethoofden bracht haar op beestachtige wijze om. Socrates zegt wel dat deze gebeurtenis schande bracht over Cyrillus en de kerk in Alexandrië, maar niet dat Cyrillus persoonlijk bij deze daad was betrokken. Dit wordt pas door de neoplatoonse filosoof Damascius in de tweede helft van de vijfde eeuw beweerd. Gezien het getuigenis van Socrates is het aannemelijker dat de aartsbisschop niet direct verantwoordelijk was voor de moord, al zal hij door zijn militante houding bijgedragen hebben aan een klimaat waarin iets dergelijks kon gebeuren.
Zowel Cyrillus als Orestes zonden rapporten over de gebeurtenissen naar het keizerlijke hof. In 416 werd bij wet vastgesteld dat de parabalani, een soort militie, niet langer onder de aartsbisschop zouden vallen maar onder de prefect, maar in 418 werden ze weer onder het gezag van Cyrillus geplaatst. De rust lijkt daarna te zijn weergekeerd. Cyrillus had zijn plaats in Alexandrië verworven en kon zich verder wijden aan zijn taken als kerkleider en theoloog.
In 428 werd Nestorius, een monnik behorende tot de Antiocheense traditie, tot aartsbisschop van Constantinopel gewijd en nog in datzelfde jaar ontbrandde de christologische strijd. De aanleiding was dat Nestorius de titel ‘Theotokos’ (Moeder van God) afwees, omdat Maria volgens hem de moeder van de mens Jezus was en niet van het goddelijke Woord. Cyrillus ging het niet om de persoon van Maria, maar om die van Christus, om de christologie. Nestorius’ weigering om Maria de moeder van het Woord te noemen beschouwde hij als een ontkenning van de eenheid van de persoon van Christus, die voor hem zowel God als mens was.
Een briefwisseling tussen de twee aartsbisschoppen leidde niet tot een oplossing, waarna beiden paus Celestinus schreven over de kwestie. Een Romeinse synode in 430 kwam tot de conclusie dat Cyrillus de juiste leer verkondigde en Celestinus gaf de aartsbisschop van Alexandrië het mandaat namens hem tegen Nestorius op te treden. Een synode in Egypte stuurde vervolgens de zogenaamde derde brief van Cyrillus aan Nestorius, waaraan de aartsbisschop twaalf anathemata toevoegde. Door hun beknopte formuleringen konden deze anathemata gemakkelijk tot misverstanden leiden. Toen ze dan ook zonder de bijbehorende brief in het oostelijke deel van de kerk werden verspreid, groeide het verzet tegen Cyrillus.
Inmiddels had keizer Theodosius II een concilie afgekondigd dat op 7 juni 431 in Efeze zou beginnen. Toen aartsbisschop Johannes van Antiochië met een gevolg van bisschoppen uit het oosten twee weken na de begindatum nog niet was gearriveerd, opende Cyrillus de vergadering. In afwezigheid van de meeste medestanders van Nestorius werd diens leer veroordeeld en de tweede brief van Cyrillus aan Nestorius gecanoniseerd. Na hun aankomst belegden Johannes en de zijnen hun eigen concilie, waarop zij Cyrillus veroordeelden. Begin juli kwamen de legaten van de paus van Rome aan, die zich bij de beslissingen van het concilie van Cyrillus aansloten.
De keizer zette zowel Cyrillus als Nestorius onder huisarrest in Efeze en probeerde met vertegenwoordigers van beide partijen alsnog tot een oplossing te komen, tevergeefs. Op diens verzoek liet Theodosius Nestorius teruggaan naar zijn klooster bij Antiochië; in oktober werd hij opgevolgd door Maximianus. Ook de overige bisschoppen mochten naar huis terugkeren, maar de keizer drong er bij Cyrillus en Johannes van Antiochië op aan dat zij hun geschillen zouden bijleggen. De daarop volgende onderhandelingen resulteerden in 433 in de Formule van Hereniging.
Op het concilie van Chalcedon (in 451; ‘het vierde oecumenische concilie’) werden de beslissingen aanvaard van het concilie van Efeze dat onder leiding had gestaan van Cyrillus (‘het derde oecumenische concilie’). Tezamen met de tweede brief van Cyrillus aan Nestorius werd nu ook diens brief aan Johannes van Antiochië uit 433, waarin de Formule van Hereniging is opgenomen, gecanoniseerd.
Na de hereniging van de kerken ontstond er een discussie over de leer van Theodorus van Mopsuestia en Diodorus van Tarsus, de leraren van Nestorius. Cyrillus verwierp hun leer, maar liet zich overtuigen dat het niet goed was om mensen te veroordelen die in vrede met de kerk waren gestorven. Cyrillus zelf stierf in 444 en werd opgevolgd door Dioscorus.
Cyrillus heeft een rijk oeuvre nagelaten: niet minder dan tien delen van de serie Patrologia Graeca (red. J.P. Migne) zijn aan hem gewijd. Een groot deel van zijn leven heeft hij commentaren op bijbelboeken geschreven, de eerste vijftien jaar van zijn episcopaat op boeken uit het Oude Testament, daarna op die uit het Nieuwe Testament. Er zijn commentaren bewaard gebleven op de Pentateuch, Jesaja, de twaalf kleine profeten en het Johannes-evangelie; verder een behoorlijk deel van een Matteüs-commentaar evenals vele preken over het Lucas-evangelie, en dan nog fragmenten van diverse andere commentaren.
Verder schreef hij twee werken tegen de arianen en een weerlegging van een anti-christelijk geschrift van keizer Julianus de Afvallige. Tot zijn christologische werken behoren Over de menswording (van vóór de controverse met Nestorius), de Brief aan de monniken van Egypte, Vijf boeken tegen Nestorius, een drietal Oraties die hij naar de keizer en zijn familieleden stuurde, diverse geschriften waarin hij zijn twaalf anathemata verdedigt, en (waarschijnlijk) zijn laatste werk, Over de eenheid van Christus.
Naast een serie preken zijn er ook dertig ‘feestbrieven’ bewaard gebleven. Daarmee gaf hij jaarlijks de data van Pasen en Pinksteren door aan heel Egypte en Libië, maar het zijn eerder traktaten dan brieven.
In de theologie van Cyrillus staat ‘het geheimenis van de godsvrucht’ (1 Tim. 3:16) of ‘het geheimenis van Christus’ centraal. Dit omvat de hele heilsgeschiedenis, maar de kern ervan wordt gevormd door de menswording van het Woord van God.
Cyrillus legt Gen. 2:7 (‘en God blies de levensadem in hem’) zo uit dat de mens hier niet alleen een ziel ontvangt, maar ook de heilige Geest. Zonder de Geest kan een mens niet goed functioneren, lichamelijk noch moreel. Toen de mens zich tegen God verzette, verloor hij de kracht van de Geest, met als gevolg zowel ziekte en dood als moreel verval. Uit zichzelf is de mens niet in staat tot God terug te keren; daarom heeft God zijn Zoon gezonden.
Joh. 1:14 (het Woord is vlees geworden), Fil. 2:5-8 (Hij die in de gestalte Gods was, heeft de gestalte van een slaaf aangenomen) en de geloofsbelijdenis van Nicea (uit 325; de eniggeboren Zoon van God, die voor ons is neergedaald en mens geworden, heeft geleden en is opgestaan) zijn leidend voor zijn theologie. Het is, in de Zoon, God zelf die zich uit liefde het lot van de mens aantrekt. Door zich op onbegrijpelijke wijze met de menselijke natuur te verbinden wordt de Zoon volledig mens, zonder op te houden volledig God te zijn.
Christus, het mensgeworden Woord, is de tweede Adam. Terwijl de eerste Adam zich van God afkeerde en de hele mensheid meesleurde in zijn val, wordt de mensheid in Christus weer met God verbonden. En nu voorgoed, want omdat Christus zelf God is, kleeft aan hem niet de zwakheid van de eerste Adam. Christus heeft als mens de Geest ontvangen (die hij als God altijd al had) ten behoeve van de hele mensheid, maar in Christus zal de Geest de mensheid niet opnieuw verlaten. Om het heil ten volle te ontvangen – het leven in gemeenschap met de Vader – moet ieder mens zich afzonderlijk tot Christus wenden.
Over het belang van Christus’ lijden en sterven spreekt Cyrillus in termen van verschillende beelden (offer, loskopen, e.d.), maar de gedachte van de participatie overheerst: het Woord heeft deel gekregen aan ons leven, inclusief lijden en dood, opdat wij deel krijgen aan zijn opstanding en zijn leven. De hoofdreden voor zijn verzet tegen de leer van Nestorius was soteriologisch: als Christus niet één persoon is maar twee, dan kunnen wij niet gered zijn. Als Jezus alleen mens was, zou zijn sterven ons niets baten, en als het Woord niet ook mens was, zou hij niet voor ons kunnen sterven.
Vaak is beweerd dat Nestorius Christus twee naturen toedichtte, terwijl Cyrillus sprak over ‘de ene natuur van het geïncarneerde Woord’ (de één-natuur-formule). Uit nader onderzoek blijkt echter dat die formule bepaald niet de kern van Cyrillus’ christologie vormt. Ook Cyrillus spreekt veelmeer over de twee naturen van Christus, maar hij benadrukt dat dat niet zó uitgelegd mag worden alsof er twee personen zouden zijn. Hoewel de formulering later scherper wordt, is de leer die het concilie van Chalcedon heeft aanvaard, die van Cyrillus: twee naturen, één persoon.
De invloed van Cyrillus op de christologie is gigantisch. Doordat zijn leer aanvaard is door de concilies van Efeze en Chalcedon heeft zij het denken over Christus tot op de dag van vandaag diepgaand beïnvloed. In het begin van de twintigste eeuw beschreven invloedrijke theologiehistorici als Adolf von Harnack het concilie van Chalcedon als een nederlaag van Cyrillus en van Alexandrië. Nieuw onderzoek heeft echter uitgewezen dat de leer van Chalcedon Cyrillus juist volgt. De afgelopen vijftig jaar is de belangstelling voor hem in de theologie dan ook weer toegenomen.